A história do jogo segue a trajetória de Niko Bellic, um veterano da Guerra Civil Iugoslava e ex-traficante de pessoas, quando chega em Liberty City para juntar-se ao seu primo Roman, na esperança de uma vida melhor. Niko também busca o traidor que armou uma emboscada para sua unidade militar levando 12 dos seus 14 companheiros a morte, além de considerar a cidade um local seguro de Ray Bulgarin, o homem que o contratou para traficar pessoas para a Itália que agora o considera culpado pelo ataque que levou uma embarcação cheia de "mercadorias" a afundar e perder a "carga". Assim que chega, Niko descobre que as histórias de "mansões, mulheres e carros" de Roman eram mentira, e que ele na verdade mora em um pequeno apartamento mal-conservado pago com o dinheiro resultante de sua frota de táxis decadente. Fora isso, Roman tem problemas com o dinheiro que deve a organizadores de jogos de azar e agiotas. Niko o ajuda com esses problemas enquanto tenta começar uma nova vida na cidade.
